sabato 6 settembre 2008

Ma che COXIB succede??


È la dose che fa il veleno… questa frase, nota ai più assidui frequentatori del mio blog, e pilastro della Farmacologia e Tossicologia moderne, in taluni casi non è la verità assoluta. Vi sono dei medicamenti a base di alcuni principi attivi che, evidenze sperimentali hanno dimostrato essere pericolose anche alle più basse dosi terapeutiche. Voglio ora farvi una breve panoramica su delle molecole che venivano santificate come miracolosi, panacea di tutti mali, salvo poi scoprire che erano le uniche responsabili di effetti collaterali spiacevoli, tra i quali.. la morte del paziente. Questi principi attivi sono i COXIBI, ossia inibitori selettivi di un’enzima chiamato cicloossigenasi seconda (COX-2). Questo biocatalizzatore endogeno dell’organismo umano è deputato alla trasformazione dell’acido arachidonico, componente delle membrane plasmatiche della cellule, che nei processi infiammatori viene liberato da un altro enzima chiamato Fosfolipasi A2. La COX-2 catalizza la conversione dell’arachidonico a Prostaglandina H2 (PGH2), la quale darà vita, dopo modifiche successive, ai mediatori chimici dell’infiammazione (quelle sostanze per intenderci che ci fanno percepire il malessere degli stati influenzali o il dolore delle botte). È considerato un enzima induttivo, cioè presente solo nelle aree infiammate, è prodotto da growth factor e tumors factor. Da qui l’idea di farmacologi e chimici farmaceutici di produrre una molecola antinfiammatoria che inibisse la COX-2 per sostituire i vecchi FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) tipo l’aspirina che inibiscono la COX-1 (costitutiva e produttrice di molecole essenziali per la normale omeostasi) inducenti sgradevoli effetti indesiderati. Tanto più che i Biologi studiando la conformazione terziaria e quaternaria dell’enzima avevano scoperto una sostanziale differenza tra la 1 e la 2. Ossia la presenza di una canale idrofobico ortogonale al canale enzimatico principale sfruttabile per donare selettività. Fin qui tutto ok, i modellisti e i chimici hanno prodotto molecole efficacissime, molto selettive e potenti. Il problema di fondo è che le fasi pre-cliniche e cliniche di sperimentazione non hanno evidenziato che queste molecole inducevano dopo una somministrazione ripetuta e prolungata nel tempo, ischemie miocardiche acute o croniche con possibilità di infarti anche letali. Questo, causato dal fatto che la molecola a livello cardiaco produce radicali liberi che in questa area dell’organismo non possono essere detossificati per la mancanza dell’enzima SOD (superossido dismutasi) e sono liberi di ledere le strutture vitali delle cellule causandone la morte. Questo problema è stato evidenziato solo quando la FDA americana si è trovata sul tavolo un elenco di morti per infarto di pazienti in trattamento con il ROFECOXIB. A quel punto non ha potuto far altro che ritirare dal mercato i medicamenti a base di coxibi. Con mio sommo stupore però, ho scoperto durante la mia esperienza in farmacia che ci sono alcuni medicinali industriali a base di ETORICOXIB e CELECOXIB fratelli gemelli del ROFECOXIB regolarmente in commercio. Andando a spulciare il foglietto illustrativo ho notato che tra le avvertenze speciali c’è questa frase; la terapia va effettuata solo dopo attenta valutazione da parte del medico del rapporto RISCHI benefici. Ora spetta a voi trarne le vostra debite considerazioni. La cosa sicura è che la strada imboccata da chimici e farmacologi è quella giusta bisogna però lavorare ancora molto, magari in collaborazione con i Fisiologi dato che alcune recenti pubblicazioni hanno evidenziato che alcuni tumori sono promossi da COX-2 e che vi potrebbero essere COX-2 non induttive ma costitutive in dati distretti corporei.



9 commenti:

Informazione ha detto...

Davvero molto interessante!!

Matteo L. ha detto...

Bravo Giorgio. Nel nostro campo però sto avendo molti dubbi sulla FDA [spero nessuno mi senti :)] perchè avendo approvato il Ritalin anni fa, mi sa di Organizzazione pilotata. Ho decisamente bisogno del tuo aiuto e dell'aiuto dei tuoi lettori per diffondere un'iniziativa importante. Trovi tutte le informazioni nell'ultimo post scritto da me. Spero vorrai contribuire con la diffusione dei due banner e, se avrai tempo e vorrai fare uno strappo alla regola del tuo blog, mi piacerebbe molto che pure tu scrivessi un post al riguardo. Grazie

Marco ha detto...

Bravo Giò.

davideb ha detto...

Ciao, come abbiamo promesso Crystal Street riaprirà lunedi 15 con un sacco di nuovi articoli giorno dopo giorno. Ti aspettiamo. 

Un saluto ;)


davideb - www.crystalstreet.altervista.org

Paolo ha detto...

Bravo davvero Giorgino sempre chiaro e puntuale negli argomenti che tratti! in effetti gli inibitori di cox-2 non sembrano dopo questi ultime evidenze quella "manna dal cielo" che molti si aspettavano, purtroppo aggiungo perché coinvolge tutti (chi non ha mai preso un anti-infiammatorio?)
volevo solo aggiungere che non infrequentemente reazioni avverse gravi si sono osservate al momento degli STUDI DI FASE 4 cioè di Post-Marketing, quando cioè il farmaco è già in commercio! tra l'altro questa fase di studio non è obbligatoria e solo alcune case farmaceutiche la seguono per alcuni farmaci!
senza generalizzare sarà sempre impossibile valutare eventuali interazioni tra tutti i centinaia di migliaia di farmaci che esistono in commercio, senza contare la componente individuale, genetica ed ambientale!

Anonimo ha detto...

necessita di verificare:)

Anonimo ha detto...

necessita di verificare:)

Anonimo ha detto...

Perche non:)

lin ha detto...

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